Als sich eines Nachts die Exponate im New Yorker Natural History Museum äußerst seltsam zu verhalten beginnen, muss Larry Daley herausfinden, was vor sich geht. Es zeigt sich, dass die antike Tafel, die die Exponate nachts zum Leben erweckt, zu korrodieren beginnt. Larry muss zusammen mit seinem Sohn und seinen Museumsfreunden zum Londoner British Museum reisen, um zu verhindern, dass die Magie der Tafel für immer verschwindet.

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