Menschen haben im Jahr 2035 an der Erdoberfläche nichts mehr verloren. Ende des 20. Jahrhunderts raffte eine aggressive Virenepidemie praktisch die ganze Menschheit dahin und zwang die wenigen Überlebenden in den Untergrund. Hier herrscht ein totalitäres System, das nur eine Strafe kennt: ewige Gefangenschaft. James Cole (Bruce Willis) zählt zu den eingebunkerten Schwerverbrechern, doch er ist auch ein Ausnahmetalent mit einem ausgeprägten Überlebensinstinkt. Eine Tatsache, die ihm von Nutzen ist, als er den Auftrag erhält, mit einer nicht sonderlich zuverlässigen Zeitmaschine in das kritische Jahr 1996 zu reisen, um den Ursprung des virösen Übels zu finden. Die einzige Information, die Cole auf den Weg gegeben wird, deutet auf eine geheimnisvolle "Armee der 12 Affen" hin, die mit dem Genozid in Verbindung gebracht werden. Die erste Zeitreise katapultiert Cole ins Jahr 1990. Verwirrt landet er in einer Nervenheilanstalt, wo die Psychiaterin Kathryn Railly (Madeleine Stowe) arbeitet. Der Zeitreisende macht dort auch die Bekanntschaft des hyperaktiven Jeffrey Goines (Brad Pitt). Unentwegt faselt der nervöse Kerl etwas von Umwelt, Menschen und – Affen. Bei diesem Stichwort beginnt Cole sich für Goines zu interessieren. Doch erst mittels weiterer Zeitreisen kommt Cole, unterstützt von Doktor Railly, den "Twelve Monkeys" auf die Spur. Vom romantischen "Blind Date"-Dödel über den bodenständigen "Die Hard"-Cop zum standfesten Boxer aus "Pulp Fiction" hat Bruce Willis auf der Leinwand die verschiedensten Zeitgenossen verkörpert, bis Kultregisseur Terry Gilliam ihn in die Zukunft und ins Science-Fiction-Genre holte. Als Bruce Willis im März 2022 wegen Demenz seinen Abschied aus der Schauspielerei erklärte, verliess unter tragischen Umständen eine Grösse des Actionkinos die Bühne.

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